消化系腫瘤整合防治全國重點實驗室  吳卓君 聶勇戰(zhàn)

　　一、局部與整體的認知困境

　　在腫瘤生物學領域，生物標志物如同黑暗宇宙中的閃爍星辰，為人類提供理解疾病的坐標。然而這些坐標的本質是局部的、片段的，無法完整呈現(xiàn)腫瘤這一復雜系統(tǒng)的全貌。胃癌中Claudin 18.2的發(fā)現(xiàn)曾讓醫(yī)學界歡欣，40%的陽性率似乎為精準治療指明方向。但深入觀察發(fā)現(xiàn)，同一腫瘤內部該標志物的表達呈現(xiàn)馬賽克式分布：某些區(qū)域的強陽性信號與鄰近區(qū)域的完全陰性共存。這種空間異質性揭示了一個哲學真相——人類對腫瘤的認知還在“盲人摸象”的困境中徘徊，每個生物標志物都只是象鼻或象腿的局部觸覺。

　　時間維度上的矛盾更為尖銳。當我們通過組織活檢鎖定HER2陽性靶點時，檢測結果僅代表取樣瞬間的分子快照。治療過程中，殘留的FGFR2b陽性亞群可能以每周2.3%的速度增殖，直至成為新的優(yōu)勢克隆。這種動態(tài)異質性將醫(yī)學觀察者置于悖論式的困境：每一次檢測都是對運動軌跡的靜止截取，而治療決策必須基于這些離散的瞬間推測連續(xù)演變的未來。

　　二、還原論與系統(tǒng)論的范式沖突

　　現(xiàn)代腫瘤學誕生于還原論的沃土。從魏爾的細胞病理學到沃森的DNA雙螺旋，科學界相信通過層層分解可窺真理一二。生物標志物檢測這種思維影響下的產物之一：將腫瘤分解為EGFR突變、PD-L1表達等分子特征，通過局部解析把握整體。這種方法的成功案例不勝枚舉，曲妥珠單抗對HER2陽性胃癌的顯著療效便是明證。但異質性的存在如同暗礁，不斷撞擊著還原論的航船——當30%的患者對同靶點藥物無響應時，提示著在分子碎片之外存在著未被認知的整體性規(guī)律。

　　系統(tǒng)生物學的發(fā)展為這種困境提供了新視角。腫瘤異質性本質上是一個自組織系統(tǒng)的涌現(xiàn)特性：數(shù)萬億細胞通過代謝耦合、信號傳遞形成動態(tài)平衡。在這個系統(tǒng)中，生物標志物不再是孤立的分子靶點，而是網絡節(jié)點的狀態(tài)參數(shù)。例如，免疫檢查點PD-L1的表達水平不僅取決于腫瘤細胞自身，更受微環(huán)境中T細胞浸潤密度、乳酸濃度等全局變量調控。這種認知轉變將治療策略從“精確打擊”推向“生態(tài)調控”，要求醫(yī)生同時關注局部靶標與系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。

　　三、主體與客體的認知變化

　　早期病理學家通過顯微鏡觀察細胞形態(tài)，將腫瘤視為獨立于宿主的異物；現(xiàn)代分子生物學發(fā)現(xiàn)腫瘤基因組中15%的突變源自宿主遺傳背景，免疫編輯理論更進一步，揭示出腫瘤與免疫系統(tǒng)的共進化本質。在這個過程中，生物標志物從單純的觀測對象，逐漸轉變?yōu)檫B接主體認知與客體存在的媒介。

　　這種主客關系的演變深刻影響著癌癥治療的方向決策。當PD-1抑制劑通過解除T細胞抑制發(fā)揮作用時，治療行為不再是單向的“攻擊腫瘤”，而是重建免疫系統(tǒng)認知功能的復雜互動。療效的優(yōu)劣不僅取決于腫瘤PD-L1表達水平，更與宿主胸腺輸出能力、腸道菌群組成等整體狀態(tài)密切相關。在此意義上，每個生物標志物都成為連接局部與整體的信息節(jié)點，其臨床意義必須置于患者-腫瘤整體系統(tǒng)中詮釋。

　　四、整體與局部的認知征程

　　腫瘤研究逐步推翻了簡單因果關系的思維方式：EGFR突變既可驅動細胞增殖，也可能誘導治療敏感；Claudin 18.2既是治療靶點，又是轉移預警標志。這種二律背反提示著，任何局部認知都蘊含著尚未顯現(xiàn)的整體關聯(lián)。

　　未來的突破可能來自認知范式的升維。當三維基因組技術揭示染色質空間構象的動態(tài)變化，當液體活檢捕獲循環(huán)腫瘤細胞的異質性指紋，當人工智能整合多組學數(shù)據(jù)重構腫瘤演化樹，人類對局部與整體關系的理解將進入新境界。但無論如何創(chuàng)新技術，哲學層面的啟示永恒不變：真理存在于局部與整體的辯證運動中，醫(yī)學的智慧在于理解這種運動的存在性，并在動態(tài)平衡中尋找生命的曙光。